Le concile de Chalcédoine, convoqué par l'empereur byzantin Marcien et son épouse, l'impératrice Pulchérie, s’est tenu du 8 octobre au 1er novembre 451 dans l'église Sainte-Euphémie de la ville éponyme, aujourd'hui Kadıköy, un quartier de la rive asiatique d'Istanbul. Le concile a réuni 343 évêques dont quatre seulement vinrent d'Occident. L'Église Apostolique Arménienne n'a pas participé à ce conseil. Les arméniens écrasés par les perses subissant les conséquences de la défaite d’Avarayr.

Dans la continuité des trois conciles précédents, les pères conciliaires s'intéressèrent à divers problèmes christologiques et condamnèrent en particulier, le monophysisme divin d'Eutychès sur la base de la lettre du pape Léon Ier, intitulée Tome à Flavien, nom du patriarche de Constantinople, destinataire de cette lettre. L'évêque de Rome, Léon le Grand, refusa d'accepter le vingt-huitième canon du concile qui, en attribuant à la ville de Constantinople le titre de « Nouvelle Rome », lui accordait, de ce fait, la primauté sur les autres patriarcats. Certaines églises orientales, dont l'Église Arménienne, rejetèrent l'intégralité du concile, créant un schisme qui forma ce que l'on appella les Églises des trois conciles ou « Églises préchalcédoniennes ».

L'Église Arménienne n'a pas participé à ce concile, mais on peut se demander si elle y fut invitée. On sait seulement que l'empereur byzantin Marcien, qui convoqua le concile, avait auparavant repoussé la députation arménienne venue lui demander secours contre la persécution perse. L'Église Arménienne a connu de Chalcédoine, la traduction du Tome à Flavien. Dans cette traduction presque outrancière, la distinction des natures (divine et humaine) du Christ semblait une division, et, en lisant le texte, les arméniens ont pensé que Chalcédoine coupait littéralement le Christ en deux. Ainsi, L'Église Arménienne récusa le concile de Chalcédoine (451) dont les formulations doctrinales lui furent transmises d'une manière erronée, leur faisant supposer que les Pères réunis à Chalcédoine enseignaient qu'il y avait dans le Christ, après l'incarnation, « deux natures , deux personnes et deux formes », en sorte que la Trinité elle-même devenait « quaternité-». Ainsi présentée, la doctrine de Chalcédoine ne pouvait qu'être condamnée.

Quand Justinien jugea bon de reprendre la doctrine de Chalcédoine, les Syriens la présentèrent comme une hérésie, qu'ils condamnèrent au synode de Dvin en 553. De ce fait, l'Église Arménienne se trouva, pour la première fois de son histoire, séparée de l'Église Grecque. Les Byzantins et notamment l'empereur Maurice en 590, essayèrent en vain de lui imposer leurs positions théologiques par la force des armes. En 653, quand les Arabes conquirent le Caucase, la rupture devint pratiquement irréversible. En 726, au synode de Manazkert, le catholicos Hovhannes III Odznetsi fixa définitivement la doctrine de notre Église.

On désigne à tort sous le terme “monophysite” les Églises issues plus ou moins directement du refus des formulations du concile de Chalcédoine. Les églises chalcédoniennes accusaient l'Église Apostolique Arménienne et les Églises orthodoxes orientales, d’adhérer à l'enseignement d’Eutychès l'hérétique monophysite du divin. Ceci est erroné, car l'Eglise Arménienne rejeta les enseignements d’Eutychès, lesquelles avaient été condamnés par le Concile de Chalcédoine. L'Église Apostolique Arménienne adhère à la doctrine définie par saint Cyrille d'Alexandrie, considéré comme un saint par les Églises Chalcédoniennes aussi, lequel décrit le Christ comme étant une nature incarnée, où à la fois le divin et la nature humaine sont unis.