En raison des invasions et des conditions politiques désastreuses de l'Arménie, beaucoup d'arméniens avaient émigré en Cilicie au cours des XIème et XIIème siècles.

En 1116, le Saint-Siège de l'Église Arménienne fut déplacé en Cilicie et en 1149, établi dans la forteresse de Hromkla, puis, en 1292, déménagé à Sis, capitale du royaume arménien de Cilicie. La période pendant laquelle le Catholicossat de Tous les Arméniens resta en Cilicie fut particulièrement dynamique pour l'Église Arménienne. Il y eût une intensification des contacts et des relations avec les autres églises, plus particulièrement avec l'Église romaine. L'Église Arménienne vécut également une renaissance dans sa théologie, sa spiritualité et son culte. Ce fut une période fructueuse dans l'établissement du royaume arménien de Cilicie et des dialogues oecuméniques entre l’Empereur Romain Manuel Comnenne et le Catholicos Krikor (Grégoire) III, Nersès IV, et Krikor IV.

Le plus célèbre et le plus influent Catholicos durant cette période fût Saint Nersès IV Glayetsi, également appelé Chenorhali, le gracieux, (en arménien Ներսէս Շնորհալի, 1102-1173). Il est universellement connu comme grand oecuméniste engagé dans le dialogue avec les Églises grecque et latine. Il produisit un grand nombre d'écrits théologiques et spirituels, entre autres, des hymnes, des prières, des poèmes, des cantiques. Parmi ses œuvres les plus connues, on peut citer l'Élégie, et Lamentation sur la ville d'Édesse. Une autre de ses œuvres, Toukht Enthanragan (épître générale) est une exhortation sur la théologie pastorale et sur la façon dont les chrétiens doivent se comporter. Il comprend également des informations sur la hiérarchie de l'Église Arménienne et de la société et sur les questions de la vie quotidienne à cette époque de l'histoire arménienne de la Cilicie. Un recueil de ses prières quotidiennes, Havadov Khosdovanim , ‘Je confesse avec foi’, a été traduit en 36 langues.

Le royaume de Cilicie a été détruit par les Mamelouks-arabes d'Egypte en 1375. Après la chute de la Cilicie Arménienne, les Catholicos sont devenus les dirigeants de la nation arménienne, assumant la juridiction civile aussi bien qu’ecclésiastique, sur les arméniens de Cilicie.

X. Le retour du Saint-Siège à Etchmimadzine,

Au début du XVème siècle, un mouvement grandit dans les cercles religieux pour le retour du Catholicossat au Saint Siège d’origine d’Etchmiadzine, quitté presque mille ans plus tôt. La situation en Arménie était redevenue relativement paisible et il fut considéré que le temps était propice pour ce retour. Le Catholicos Krikor Mousabeguyantz, ne souhaita pas abandonner Sis et la Cilicie où il y avait une importante population arménienne. Il ne s'opposa pas à une élections à Etchmiadzine. En 1441, une assemblée électorale réunie en Arménie procéda à l’élection de Guiragos Virabetsi, Catholicos du Saint-Siège d’Etchmiadzine.

De ce fait, à partir de 1441 jusqu’à nos jours, deux Catholicossats co-existèrent sans interruption, chacun avec sa propre juridiction et chacun indépendant. Le Catholicossat de Tous les Arméniens avec une juridiction mondiale, et le Catholicossat de Cilicie, avec une juridiction régionale. La primauté du Catholicossat de Tous les Arméniens (Saint-Siège d'Etchmiadzine) a toujours été reconnu par le Catholicossat de la Grande Maison de Cilicie.

Il faut noter aussi, la création de deux catholicossats locaux : le Siège d’Aghouanie de 79 à 1828, supprimé après la conquête russe du Caucase et le catholicossat d’Aghtamar, créé en 1113 et éteint lors de la disparition de son dernier catholicos au cours des massacres turcs de 1895 et le trépas de son locum-tenens en 1915.

Au cours de la Première Guerre Mondiale, l’empire ottoman compléta un programme d’extermination physique et morale systématique de toute la population arménienne. En 1915, il n'y eu pas un arménien en Turquie qui n’en fut victime. Les hommes et les jeunes garçons furent envoyés dans des camps de travail puis tués. Les femmes, les enfants et les hommes âgés furent envoyés à la mort. En tout, plus d’un million et demi d’arméniens périrent. La population arménienne de Cilicie fût évacuée en grande partie après l’abandon de la région par la France. La majorité trouva refuge dans les pays du Moyen-Orient, principalement en Syrie et au Liban qui étaient sous mandat français. Le Catholicos de Cilicie, Sahag II (Khabayan), suivit l'exode. De 1921 à 1929 il n'eut pas de résidence permanente. Il parcourut l'ensemble du Moyen-Orient, recueillant des orphelins, visitant les malades, consolant les survivants.

Apres le génocide des arméniens, le retrait français de la Cilicie (1930) et la prise de contrôle de la zone par la Turquie, il se replia à Alep en Syrie, avant d'aller s'installer à Antélias, près de Beyrouth, au Liban, où fut créé un nouveau siège avec une cathédrale, une résidence, et un séminaire. Après la deuxième guerre mondiale, le Catholicossat de Cilicie, obtint le droit d'établir sa juridiction sur la Syrie, le Liban, et Chypre, des régions qui avaient appartenu au Catholicossat de Tous les Arméniens et au patriarcat de Jérusalem. Aujourd'hui, le Catholicos de Cilicie porte le titre de « Catholicos de la Grande Maison de Cilicie ». Le titulaire actuel est Sa Sainteté Aram Ier Kéchichian, depuis le 28 juin 1995.